CRISPR: cos'è e perché l'editing genetico ha dei limiti etici

Come funziona CRISPR-Cas9

Al centro di tutto c’è una coppia semplice da descrivere: un RNA guida e una proteina che taglia. I ricercatori costruiscono un breve RNA sintetico che corrisponde a una sequenza precisa del DNA che vogliono modificare — creare una sequenza di RNA è molto più semplice che progettare da zero una proteina su misura. Quell’RNA guida accompagna la proteina Cas9 fino al punto esatto del genoma indicato, e lì Cas9 taglia entrambi i filamenti del DNA. Da quel taglio si può ottenere una cancellazione, oppure — fornendo un modello aggiuntivo — l’inserimento di una nuova sequenza.

Il sistema non è stato inventato in laboratorio dal nulla. Le sequenze CRISPR sono state osservate nei batteri già nei primi anni ‘90: fanno parte del sistema immunitario naturale con cui questi microrganismi riconoscono e distruggono i virus che li attaccano. Solo più tardi la comunità scientifica ha capito che lo stesso meccanismo di riconoscimento e taglio poteva essere adattato per lavorare sul genoma di altri organismi, dal lievito ai topi, fino alla cellula umana.

Editing somatico ed editing germinale, il confine che conta

Applicare CRISPR non produce sempre lo stesso tipo di conseguenza, e qui si gioca gran parte del dibattito etico. Le cellule del corpo umano si dividono in due grandi famiglie dal punto di vista genetico: le cellule somatiche, che formano organi e tessuti, e le cellule della linea germinale, quelle coinvolte nella riproduzione e prodotte attraverso la meiosi. Modificare le prime resta un fatto privato della persona trattata. Modificare le seconde, o un embrione nelle sue fasi iniziali, significa scrivere un cambiamento che passa ai figli e ai figli dei figli.

Esempio pratico: una terapia genica applicata alle cellule del sangue di un adulto malato modifica soltanto quelle cellule: il cambiamento resta con il paziente e non tocca gli ovuli o gli spermatozoi. È un caso di editing somatico, distinto per definizione da un intervento su un embrione, che invece riguarderebbe anche la discendenza.

Il caso He Jiankui, quando l’editing ha raggiunto un embrione umano

Nel novembre 2018 il ricercatore cinese He Jiankui ha reso pubblico, prima attraverso alcuni articoli di stampa scientifica e poi al Second International Human Genome Editing Summit di Hong Kong, di aver modificato con CRISPR gli embrioni da cui sono nate due gemelle, chiamate Lulu e Nana. L’obiettivo dichiarato era rendere le bambine resistenti all’infezione da HIV, riproducendo artificialmente una piccola delezione nel gene CCR5 che in natura offre già questa protezione ad alcune persone.

I numeri dell’esperimento, ricostruiti da un’analisi accademica del caso, danno la misura di quanto fosse ancora acerba la tecnica applicata a embrioni umani: su 31 embrioni iniettati con CRISPR, il 70% ha mostrato l’editing avvenuto; di questi, 13 sono stati trasferiti per l’impianto in cinque donne, da cui sono nate due gravidanze. In almeno una delle gemelle l’editing non ha interessato in modo uniforme tutte le cellule, un fenomeno che i genetisti chiamano mosaicismo: la modifica genetica desiderata era presente solo in una parte del corpo, non ovunque.

La reazione della comunità scientifica è stata quasi unanime nel condannare l’esperimento. Jennifer Doudna, tra le scienziate che hanno reso possibile l’uso di CRISPR-Cas9 come strumento di editing, ha raccontato di essersi sentita profondamente turbata dalla notizia. Francis Collins, allora direttore del National Institutes of Health statunitense, ha definito l’esperimento profondamente inquietante. Non tutti i commenti sono stati di condanna assoluta: qualcuno ha difeso la scelta dell’obiettivo, la resistenza all’HIV, pur criticando duramente il modo in cui è stato perseguito — tra le criticità più discusse ci sono un consenso informato ritenuto inadeguato e l’assenza di una reale necessità medica, dato che esistono già metodi efficaci e molto meno rischiosi per prevenire la trasmissione dell’HIV da un padre sieropositivo all’embrione. Sul piano delle conseguenze istituzionali, le autorità cinesi hanno aperto un’indagine ufficiale il 21 gennaio 2019, e la SUSTC, l’università dove lavorava He Jiankui, lo ha licenziato lo stesso mese.

Cosa dicono davvero i comitati di bioetica

Il caso He Jiankui viene spesso raccontato come la prova che l’editing ereditario è proibito ovunque. La posizione dei comitati di bioetica è più sfumata. Il Nuffield Council on Bioethics, autorevole comitato britannico, ha pubblicato nel luglio 2018 un report dedicato proprio all’editing genetico applicato alla riproduzione umana, frutto di una revisione etica preliminare avviata già nel 2016.

Il Nuffield Council ritiene che un intervento di editing ereditario debba, prima di tutto, essere pensato per il benessere della persona che nascerà e restare coerente con quel benessere; ritiene inoltre che non debba aumentare le disuguaglianze, la discriminazione o le divisioni nella società. A queste condizioni di principio se ne aggiungono altre più operative: che ci sia stata un’opportunità concreta di dibattito pubblico ampio e inclusivo sull’uso della tecnica, che ricerche ulteriori abbiano stabilito standard di sicurezza clinica, e che i rischi per gli individui, per i gruppi e per la società nel suo complesso siano stati valutati in modo adeguato. Se queste condizioni fossero soddisfatte, il comitato indica che l’intervento andrebbe comunque regolamentato in modo rigoroso — nel Regno Unito dalla Human Fertilisation and Embryology Authority — introdotto solo nell’ambito di uno studio clinico monitorato nel tempo, e concesso caso per caso.

La governance internazionale e il nodo dell’equità

Nello stesso periodo in cui emergeva il caso di He Jiankui, l’Organizzazione Mondiale della Sanità aveva già avviato un proprio percorso di governance: nel dicembre 2018 ha istituito un comitato di esperti multidisciplinare dedicato agli standard globali per la supervisione dell’editing del genoma umano, con l’incarico di esaminare separatamente le categorie di editing somatico, germinale ed ereditario. Il lavoro si è concluso il 12 luglio 2021 con la pubblicazione di raccomandazioni articolate in nove aree distinte, tra cui i registri internazionali per l’editing del genoma umano, la ricerca e i viaggi medici internazionali, e — punto rilevante alla luce di episodi come quello di Hong Kong, anche se il documento non li cita per nome — la ricerca illegale, non registrata, non etica o non sicura.

Un tema che l’OMS pone con chiarezza riguarda l’equità di accesso: il rischio, si legge nel comunicato del 2021, è che l’editing del genoma umano finisca per alimentare nuova disuguaglianza sanitaria tra e dentro i paesi, invece di ridurla. Le raccomandazioni sono il risultato di una consultazione durata oltre due anni, che ha coinvolto centinaia di partecipanti — scienziati, gruppi di pazienti, leader religiosi e rappresentanti di popoli indigeni, tra gli altri. Le raccomandazioni del 2021 restano, per ora, il quadro di riferimento più recente per la governance internazionale dell’editing del genoma umano.